ICP-MS法测定多西他赛原料药中的10种金属元素杂质

２０１　８年第６期　第４５卷总第３６８期　，　‘　东　化　工　ＨＩ　ｇｄｃｈｅｍ．ＣＯｌｒｌ　２０５　厘霍ＩＣＰ．ＭＳ法测定多西他赛原料药中　的１　０种金属元素杂质　ｎ曩熏　　ｍ～　川州如㈣　Ｒ蚓　～　Ｍ。一㈨　协　ｍ一　一＿＾　一一　（１．　弋汉　约　’　，；删，ＩＬ　℃；义４３００７２：２．　武汉一半灭｝：ｔ寸￡７ｒ发仃限公　，洲＿Ｉ匕武汉４３００７４）　㈣　Ⅲ　１＿　甘周阳　，马菲　［摘要】目的：建立测定多西他赛原料药中镉、镪、砷、汞等１０种金属元素杂质的电感耦合等离子体质谱法。方法：用锗、铟、铋作为内　标元素校正基体干扰和漂移，微波消解法处理样晶．并对三个　同厂家的多西他赛原料药进行检测。结果：在优化的实验条件下，镉、铅、砷、　汞、钴、钒、镍在１．０￣５０．０　Ｌ范围内呈良好的线性关系，锂、锑、铜在１０．０～５００　０｝Ｉ　Ｌ范围内呈良好的线性关系，标准曲线相关系数【ｒ】均＞ｔ０．９９９３；　各元素的平均回收率均在９０％－１１０％范围内，ＲＳＤ均小了二４％：三个不同厂家的多西他赛原料药中各元素杂质均在允许限度范围内。结论：　ＩＣＰ—ＭＳ法灵敏度高、准确度和精密度良好，适用于多西他赛原料药中金属元素杂质的测定。　『关键词］ＩＣＰ—ＭＳ：电感耦合等离子体质谱法：多两他器：金属元素杂质　［中图分类号１Ｒ７３．３４：Ｒ９１７　ｆ文献标ｉＨ，ｇｑｌＡ　『文章编号１１００７．１８６５（２０１８）０６－０２０５—０２　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｅｎ　Ｍｅｔａｌ　Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ　Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　ｉｎ　Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ　ｗｉｔｈ　Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ　Ｃｏｕｐｌｅｄ　Ｐｌａｓｍａ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　Ｇａｎ　Ｚｈｏｕｙａｎｇ　一．Ｍａ　Ｍｅｉ！　（１　Ｗｕｌｌａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｃｔｌｏｏｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅ￣ｃｅｓ．Ｗｕｈａｎ　４３００７２：　２．Ｗｕｈａｎ　ＩＩＡＬＦＳＫＹ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏ．　Ｌｔｄ．　Ｗｕｈａｎ　４３００７４　Ｃｈｉｎａ１　一一　一　一　一一　一一～　、多两他赛足‘ｆ１ｔ半合成的紫烷　约物，迎过ＪＪ¨　微　‘　聚　合并抑制做管解宋，７ｆ；成稳定的　功能性微镛　，从ｉｌｆＨｑｉ；ｆ￣，ＪＪｊ中瘤　细胞的有丝。其抗瘤谱广，　ｉ　乳ｆ】ｊ；：　、ｌＩ＇Ｊ，ｆｌｉ｛啦Ｉｊｌ１Ｊ煳、卵巢　癌、胰腺癌、软　｛肉埘、头预癌、　煽ｆ¨前列　档　治疗中效　果显著Ｉ　。　多西他赛往水中几　溶，Ｉ｛能川ｊ　静脉滴＇＝１－　…　人　ｉ药品注册技术协调会（ＩＣＨ）发布的指导　Ｑ３Ｄ《ＧＵｌＤＥＬＩＮＥ　ＦＯＲ　ＥＬＥＭＥＮＴＡＬ　ＩＭＰＵＲＩＴＩＥＳ｝）［３１巾刈Ｔ　ｔⅡ白外选ｆ≯蝓鲋的药　物，要求严格控制镉（Ｃｄ）、铅（Ｐｂ）、呻（Ａｓ）、　（Ｈｇ）、钻（（　０）、钒　（Ｖ）、镍（Ｎｉ）、锂（Ｌｉ）、锑（Ｓｂ）、｛＝ｆ可（Ｃｕ）十种　桶尔顺。　Ｊ　保多　西他赛市１．剂的临Ｊ术安伞件，　迁Ｊｆ技１ｒ‘　求Ｊｔ　Ｊ电感隅　离　体质谱（ＩＣＰ—ＭＳ，Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ　ｃｏｕｐｌｅｄ　ｐｌａｓｍａ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｕ’ｏｍｅｔｒｙ）？￣　确测定多西他赛原料药一ｔ，上述元裘尔胍的办｝　，以供十｛ｌ天约ｍ　１３　ｆ　发或生产企业参考。　钾、锑、制单尢索杯准溶液适毓，｝Ｉ　Ｊ　２％刚酸溶液怖忤制成雠ｌ　ｍＬ　锔、铅、砷、求、钻、饥、镍为ｌ¨ｇ，　、锑、铜为ｌ０　ｌａｇ　的溶液，作为混合怀准储备溶液。　（２）混台标准溶液：精密吸取混介标准储箭液适　，川２％硝　酸溶液稀释ｉｈｌ成每１　Ｌ　锅、铅、砷、，ｋ、铺、饥、镍１．０、２．５、　５．０、ｌ０．ｏ、２５．ｏ、５０．０　ｌａｇ，　、锑、铜１０．０、２５　０、５０．０、１００．０、　２５０．０、５００．０　ａｌｇ的系列浓懂混合杯；住溶液。　（３）内标溶液的制　：精密培取｝嚣、　、铋单　裘杯准溶液适　量，用２％溶液稀释圳成雠ｌ　Ｌ　１５　的混合溶液。　ｆ４１试剂空ｒｊ：２％溶液。　１．４供试ｆｇｍｌ溶液的制簖　微波消解法：梢高称取　样０．５　ｇ　ｊ　微波消　罐一｛，，＿』ＪＩｊ５　ｍＬ，预　【１热１０　ｒａｉｎ，放冷，旋紧外盖　ｊ　微波ｆ『Ｊｊ　仪ｌ｛１消鲋完全。　消　条件＿见表１。　～～　蘸薰　佻　…㈣　　…　１实验部分　１．１仪器与试药　表１微波消解条件　Ｔａｂ．１　Ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　微波消解｛Ｚ（Ｍｕｌｔｉｗａｖｅ　３０００．舆地利发尔．１】ｆ１）：ｆｌｉ感　等离　子体顷谱（ＩＣＰ—ＭＳ　Ｘ　Ｓｅｒｉｅｓ　２，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ）＝　镉、铅、砷、求、钻、钒、镍、锏、锗、制、铋　儿采标准　溶液均购自中国计节科学研宄院；　－　元采　准溶液蚴『｛ｒＩｔ：京化　丁冶金研究院：锑单元素标准溶液蚴白　咏仃也　及】　Ｊ　材料　分析测试中心：　（微量金属级．费禽尔化学）；土高ｒ水：彩Ｉ玛他鹰（米白　国内二个不『司厂’咏，均为约川味料药）。　１．２仪器工作参数　射频功率：１　５００　Ｗ：采样深瞍：８．０　Ｉ１１１Ｔ１；噶化　豢　Ｉ瞍：２．０℃：　载气流量：ｌ　０５　Ｌ·ａｉｒｎ～：辅助气流　：０　１０　Ｌ·ｍｉｎ～：喷　器辰转　速：０．１０　ｒ·ｍｉｎ。。；卡ＩＪ分时　：Ｏ．５　Ｓ，读取３　１　３标准溶液的制备　ｆ１）混合标准储备液：精密＿】Ｊ支取铺、铅、砷、，ｋ、铺、饥、镍、　［收稿ＬＩ期】２０１　８－０２—２８　［作者简介】　甘周１；Ｈ（１９８７一），　待冷却至审湍后，打　消祥瓣将消斛　移入ＪⅡ酸器＿ｆｌ　酸至　ｌ～２　ｍＬ，用上高　水洗涤消鲋罐３～４次．洗液　坪Ｊ　５０　ｍＬ量瓶　用上离ｒ水定奔至划　，混　测。并同【ｊ、ｆ做试制　【　ｔ试验。　１．５测定　：　上述溶液【】』童入ＩＣＰ—ＭＳ仪，删定叫ＪＪ【Ｊ入内　溶液，　根据　仪器的篮求选　适当　正　’　刈测定的元炭进　【　，以仪器相　应ＩＣＰｓ值　ｊ溶液溶皮做线性川ｌＪ　】，　据线忡，Ｊ　ｆｌ｝ｌ汁锥洪　ｔ１＾中子　元素的　。　，，ｉ＋ＪＪ：１ＬＸ：ｆ　Ｊ八．顺Ｉ：ｔｉＪｔ究　ｌ－，ｌ　＇２Ｊ￣ｌｉｌｆ＇￣７Ｊ向］－；９ｃ学药物１：２：ｔｉ＃ｆ究和质垦控制　广２０６　东化工　２０１　８年第６期　第４５卷总第３６８期　ＷＷＷ．ｇｄｃｈｅｍ．ｃｏｒｎ　２　方法与结果　２．１　检测限年Ｉ】定量限　分别以ｌ３次标准偏差（ＳＤ）的３似、１０僻对应浓度为方法检测限　和方法定量限，结果见表２。　将试剂　白吸入ＩＣＰ－．ＭＳ仪，记录ＩＣＰｓ值，连续测定１３次　表２检测限和定量限结果　Ｔａｂ．２　Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｌｉｍｉｔ　ａｎｄ　ｃｌｕａｎｆｉｔａｔｉｖｅ　ｌｉｍｉｔ　ｍ一　个豁一徘～眦　一锻每～腾姗ｍ方　回仪一扣　一似素结删～　注　：　ｂ浓输鹊　【她ｌ　）：　Ｌ０　堕登　墼　！＿）　方法定精　（　ｋｇ）　．　）Ｘ１０００，￣　：塑堑　～（Ｖ＝５—０—ｌｌｘ什　｛（Ｕ　Ｏ　５ｇ¨）×１０００．　取样龄（以０＋５ｇ　）Ｘ１０００，　一，　供对。　２．２线性和范Ⅲ　将系列浓度的混合标准溶液依法测定，得到各元素的线性回　归方程，『见丧３。　表３各元素的线性结果　Ｔａｂ．３　Ｔｈｅ　ｌｉｎｅａｒ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆｅａｃｈ　ｅｌｅｍｅｎｔ　结果鼹示，本方法测定备元粜的准确Ｊ迈和精密度心　２．４样品测定　甜　精密称取ｊ个厂家的多西他赛备Ｏ．５　ｇ，按供试品溶液捌符，Ｊ　法制成供试品溶液，吸入ＩＣＰ—ＭＳ仪，测定．仪器自动引】除　‘ｊ　Ｆ　，　结果见表５。　表５不同厂家多西他赛原料药中各元素的检测结果（　ｇ　）　Ｔａｂ．５　Ｔｈｅ　ｔｅｓｔ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｅａｃｈ　ｅｌｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ　ｆｒｏｍ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ｛ＬＬｇ／　）　结＿兰良好的线性关系果显永，镉、铅、砷、汞、钻、钒、镍在１．ｏ～５０．０　ｇ／Ｌ范　良好的　ｘ／Ａ　　ＬｌＩ　Ｉ．火￣．ｚ．承ｍ＇＊。　２．３准确度及重复性　，锂、锑、铜在　．、１０　０－－　．５００　０～　　ｇ／Ｌ　函内呈注：　试样　（｜占Ｅ，ｇ）：　取样精（以０．５ｇ汁）×１０００，　３讨论　表４各元素的回收率及重复性试验结果（％，ｎ＝９）　Ｔａｂ．４　Ｔｈｅ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ　ａｎｄ　ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ　ｔｅｓｔ　ｒｅｓｕｌｔｓ　——　ｏｆ　ｅａｃｈ　ｅｌｅｍｅｎｔ（％，ｎ＝９）　金属元素　杂顷的研究与控制，　‘　以来并未引起　广人药　品研发和　卜产　企业的重视。随着中　成为ＩＣＨ正式成　，【Ｉ＿１闺的　药品研发和　册将会与国际规则全嘶接轨，未来中国的药　审评　尺度将会　ｊ荚　日敞等发达国家舌齐，甚至会　加严格。这也就　求相关药品企　业认真对待金属元素杂质，　点关注元素尔质的来　源、去路，并　制定相应的控制策略。　本逻制定　的ＩＣＰ—ＭＳ法灵敏度高：准确可行，备元采的州收　率均在９Ｏ％～　１ｌ０％范围内；精密度良好，ＲＳＤ均小于４％，符合　《中国药典》　的相关要求【　，可用于多　他赛原料药中　种金属　元素杂质的控　制。另外，本法　盯以推广剑其他原料药『｝】的元豢杂　质检测，测定　时，为了提高准确度，－ｆＤｉｌ入内标物质以消除　体　干扰。　参考文献　［Ｉ】宋沁馨·ｒ　占．多两他赛的临睐』、　用进　…．中闱新约杂忠，２０（１１　ｌＯｒ１２１：９００．－９０３．　【２】多两他赛　ｉ：射液蜕明书［ＯＬ］．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗＷ．ｒｘｌｉｓｔ．ｃｏｍ／ｔａｘｏｔｅｒｅ．ｄｒｕｇ１１ｔｍ　．（下转第２０９页）　２０１８年第６期　广　东　化　工　ｗｗｗ．ｇｄｃｈｅｍ．ｔｏｍ　２０９　第４５卷总第３６８期　２．２线惟　糸考察　精密　取卜述对照品贮备溶液０．５、１．０、２．０、３　０、４．０、５．０ｍＬ，　分别置ｊ　１０　ｍＬ量瓶巾，乙酸乙酯定容．摇匀即得。按所定色谱　条件吸取２　ｕＬ注入气卡｝】色谱仪，连续进样３次，记录色谱图，得　峰面积　汁算每个浓度对应的龙脑峰嘶积　均倩，以龙脑对照品　溶液浓『蹙为磺世标（ｘ１。每个浓度对心的　Ｐ均龙脑峰　积为纵坐标　（Ｙ），绘制成标准曲线，作线性回归，得回归方程为：　Ｙ＝ｌ×ｌ０　Ｘ＋８２８９．４，　Ｒ！＝０．９９９０（ｎ－６）。　结果表明龙脑在　０．０２１３３～０．２１　３３　ｍｇ／ｍＬ浓度范围内　－ｊ其峰面积成良好的线性关　系。　３０００００　２５００００　，　２０００００　皂　１　５００００　ｌ０００００　Ｏ　０　０５　０　１　０．１　５　０．２　０．２５　２－３重复性实验　同一‘批号样品（批号：６ｌ１１０６），取６份样品，按本文方法制备　６份供试　＾溶液，按含氍测定方法测定，计　算样品含量。结果龙　腑峰面　的ＲＳＤ为１．４％（ｎ－６），在该条件下样品溶液的重复性良　好。　２．４精密瞍实验　取同　对照品溶液，连续进样５次，分别记录龙脑峰面积。　结果龙腑峰面积的ＲＳＤ为１．１％，表明精密度良好。　２．５稳定性实验　任本实验条件下，将供试品溶液放于冰箱冷冻保存，分别于　＿０、４、８、２４、２８、３２、４８　ｈ取出放至室温，摇匀，精密量取２　ｕＬ　注入色谱仪，记录色谱　。结果龙脑的峰面积的ＲＳＤ为１＿３％，　说明供试晶溶液在４８小时内较稳定。　２．６回收率实验　取已知　量（１０３．９２０９８　ｍｇ／ｇ）的样品１０６．７　ｍｇ，按供试品溶液　制各方法制备，稀释成２５　ｍＬ，得样品溶液。取龙脑对照品２２．３４　ｍｇ，溶解稀释成５０　ｍＬ，得对照品溶液。分别精密移取对照品溶　液０．８、ｌ　０、１．２　ｍＬ于ｌ０　ｍＬ量瓶中，备比例平行制备３份，再　分别精密加入样品溶液ｌ　ｍＬ，按所定含量测定色谱条件进样２　Ｌ止，记录色谱　，计算回收率。结果见表１。　浓度（ｍｇ／ｍ［　）　图３线性回归曲线　Ｆｉｇ．３　Ｌｉｎｅａｒ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｃｕｒｖｅ　表Ｉ龙脑加样回收结果　Ｔａｂ．Ｉ　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ　ｔｅｓｔｓ　ｒ　ｂｏｒｎｅｏｌ　２．７与内　法的对比　文献报道的内标法　１．是以水杨酸甲酯为内标物，利ｆ｝ｊ气相　色谱测定速效救心丸【｝］冰片（包括龙腑干ｕ坤龙脑）的舍最。如表所　示，本文　用的外标法　丈献报道的内标法均取得良好的回收率　和ＲＳＤ他．但外标法的操作简单，不需要把标准物质加入到被测　样品中，鬯囱‘利于对被删样品的快速测定。　表２外标法与内标法的比较　ｌ　ａｂ．２　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ａｎｄ　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ｓｔａｎｄａｒｄｓ　３结论　（１）优化速效救心凡ｒ　龙脑的提取ｆ：艺，最佳ｌ＿　艺为：提取溶　制为乙酸乙酯，溶解趟声时间为２０　ｍｉｎ。　（２１建也ｒ外标法测定速效救心丸ｌｆＪ龙肺的含量，结果表明龙　晒在浓忮０．０２１３３～０．２ｌ３３　ｇ／ｍＬ范　内有良好的线性关系　（Ｒ２－０９９９０），重复性试验的ＲＳＤ为１．４％，精密度试验的ＲＳＤ为　１．１％，稳定性试验的ＲＳＤ　ｌ－３％，力【１样回收率为９８．２％～９９．８％，　ＲＳＤ－０，５％，该方法测定龙腑具仃重复性好、快速、准确等优点。　．５，５—５　７６．　【２】吴寿荣，榭…，冯岩冰片药理作用的研究进展［Ｊ】．中草药，２００ｌ　ｔ　３２（１２）：　Ｉ】４３一ｌ１４５．　ｆ３１胡利民，樊　自伟，高秀梅，等．天然冰片、合成冰片对大鼠胃黏膜屏障　影响的比较『Ｊ１．天津中医学院学报，２００５，２４（３）：１２３．１２５．　［４］付滢舟，　行龙，曹玲，等．一测多评法测定速效枚心丸　冰片的含量　　ＩＪ１．药物分析　志，２０１２，３２（５）：７７５　７７８　【５］蓬艳辉．毛细管柱气相色谱法测定速效救心丸中冰片的含量『Ｊ］．广东化　Ｉ　，２０ｌ】，３８（８、：ｌ　３５一ｉ３８．　参考文献　【１】李镤．速效救心丸及其新埘药一川芎、冰片［Ｊ］　（本文文献格式：朱培杰，文翠莲，操江飞．气相色谱法测定速效　救心丸中龙脑的含量［Ｊ］．广东化工，２０１８，４５（６）：２０８—２０９）　（上接第２０６页）　［３］ＩＣＨ　Ｑ３Ｄ　．　（ｊｕｉｄｅｌｉｎｅ　Ｆ０ｒ　Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ　『Ｇ／ＯＬ１．ｈｎｐ：／／ＷＷＷ．Ｃｆｄｉ．ｏｒｇ．ｃｎ／ｒｃｓｏｕ　Ｉｎｅｗｓ／８４７０　ｈｔｍ１　．［４］困家药螅委员会．中国药』ｊ｛｝四部［Ｍ】．２０１　５版，北京　版社．２０１　５：３７４．３７７．　ｈｎｐｕｒｉｔｉｅｓ　（本文文献格式：甘周　日，马菲．ＩＣＰ—ＭＳ法测定多西他赛原料药　中的ｌ０种金属元素杂质［Ｊ１．广东化工．２０ｌ　８，４５（６）：２０５—２０６）